国立大学法人東海国立大学機構 黑料网环境医学研究所/医学系研究科の祖父江 顕 特任助教、山中 宏二 教授らの研究グループは、荻 朋男 教授（同环境医学研究所）、名古屋市立大学、放射線医学総合研究所、理化学研究所、高齢者ブレインバンクとの共同研究により、ミクログリア＊1の機能低下が神経変性の進行と相関し、认知症病態に重要であることを解明しました。アルツハイマー病（AD）は认知症の主要な原因となる神経変性疾患であり、脳の病巣におけるアミロイド β(Aβ)＊2?タウ蛋白质＊3の異常蓄積が神経変性につながる病理変化として知られています。AD 脳の老人斑＊2に集まるミクログリアは、Aβ の除去や神経炎症*4に寄与し、AD の病態進行に関与することが示唆されています。近年、ミクログリアは加齢や神経変性疾患において共通した活性化状態（Disease-associated microglia: DAM）を認め、认知症の病態における役割について注目されていますが、神経変性の程度とミクログリアの反応性が相関するかはわかっていません。そこで、私たちは认知症モデルにおける神経変性の相違によるミクログリアの反応性を比較検討するため、APP knock-in（App-KI；アミロイド病理を呈する）*5、谤罢驳4510（タウ病理および神経细胞死を呈する）マウスの大脳皮质から単离したミクログリアにおける遗伝子発现を次世代シークエンス*6により解析しました。一方、早期 AD と病理学的に診断された死後脳の楔前部＊7においてもグリア细胞の遗伝子発现やモデルマウスとの比较解析を行いました。
その結果、神経細胞死を伴う rTg4510 マウス由来のミクログリアは神経細胞死を伴わないApp-KI マウスと比べてミクログリアの生理機能に関わる遺伝子群の発現が有意に低下し、神経変性の程度と相関することを見出しました。さらに、早期 AD 病理を呈する死後脳においてもミ
クログリアなどグリア細胞における遺伝子発現が低下しており、认知症の早期からミクログリアの機能低下が示唆されました。
これらの研究成果は 认知症発症前の脳内変化の解明やミクログリアを標的とした认知症の新規治療法開発に向けた研究にも繋がることが期待されます。
本研究成果は、国際医学誌「Acta neuropathologica communications」（2021 年 1 月 5 日付（日本時間））に掲載されました。
?AD モデルマウスのミクログリアは、神経変性の進行（アミロイド病理からタウ病理への進展）に沿って、その生理機能の低下を来し、病態の進行に寄与する可能性が考えられる。
?ヒト AD の早期においても、ミクログリアをはじめとするグリア細胞の生理機能低下が示唆され、神経炎症が病態に関与する。
?本知見を起点とした、认知症の早期病態の解明やミクログリアを標的とした新規治療法の開発に期待。
◆详细（プレスリリース本文）は
*1 ミクログリア
中枢神経系に存在するグリア细胞の一种であり、脳内において免疫系の役割を担う。
*2 アミロイド β タンパク質、老人斑
アミロイドβは、アルツハイマー病やダウン症候群にみられる病理学的変化である老人斑を構成する主成分である。アミロイド β 自身も神経細胞に有害であることが報告されている。
*3 タウ蛋白
神経系细胞の骨格を形成する微小管に结合するタンパク质。细胞内の骨格形成と物质输送に関与している。アルツハイマー病をはじめとする様々な精神神経疾患において、タウが异常にリン酸化して细胞内に蓄积することが知られている。
*4 神経炎症
神経感染症、神経免疫疾患、神経変性疾患などにおいて、ミクログリアの异常活性化や応答异常によって神経伤害性因子の过剰な放出や、神経保护机能の丧失といった神経周囲の环境が毒性転换する现象。一方、神経保护的な神経炎症も存在する。
*5 次世代 AD モデル動物（APP knock-in マウス）
Aβ 配列のヒト化と共に、Swedish 変異（Aβ 産生量の増加）、Iberian 変異（Aβx-42 の産生比率の増加）、Arctic 変異（家族性アルツハイマー病 の遺伝子変異の 1 つ）を導入した遺伝子組換えマウス。
*6 次世代シークエンス
DNA あるいは RNA の塩基配列を調査する解析手法で、大量の塩基配列を調べることができるなど高度かつ高速な処理が可能である。
*7 楔前部
大脳头顶叶の后部内侧に位置する领域で、脳のアイドリング状态の活动に寄与し、アルツハイマー病のかなり早期からアミロイド&产别迟补;が蓄积することが知られる。
雑誌名：Acta neuropathologica communications（日本時間 1 月 5 日午前 9:00）
論文タイトル：Microglial gene signature reveals loss of homeostatic microglia associated with neurodegeneration of Alzheimer's disease
着者?所属：
祖父江顕?黑料网环境医学研究所?病態神経科学分野
小峯起?黑料网环境医学研究所?病態神経科学分野
原雄一郎?东京都医学総合研究所?ゲノム医学研究センター
遠藤史人?黑料网环境医学研究所?病態神経科学分野
沟口博之?黑料网大学院医学系研究科?医疗薬学
渡邊征爾?黑料网环境医学研究所?病態神経科学分野
村山繁雄?东京都健康长寿医疗センター?高齢者ブレインバンク
斉藤貴志?名古屋市立大学脳神経科学研究所?认知症科学分野
西道隆臣?理化学研究所脳神経科学研究センター?神経老化制御研究チーム
佐原成彦?放射线医学総合研究所?脳机能イメージング研究部
樋口真人?放射线医学総合研究所?脳机能イメージング研究部
荻朋男?黑料网环境医学研究所?発生遺伝分野
山中宏二?黑料网环境医学研究所?病態神経科学分野
顿翱滨：
本研究は日本医疗研究开発机构（础惭贰顿）の脳科学研究プログラム「融合脳」（课题管理番号20诲尘0107135）」、科学研究费、堀科学芸术振兴财団等の助成を受けて行われました。
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